ยังมีโมเลกุลอีกมากที่โยนเส้นชีวิตไปสู่เนื้องอกที่ขาดออกซิเจนในลักษณะที่นักวิทยาศาสตร์เพิ่งเริ่มเข้าใจ ในปี 2008 นักพยาธิวิทยา David Cheresh และเพื่อนร่วมงานที่ University of California, San Diego ได้ประกาศการค้นพบที่น่าสงสัยในNature : Depriving cells of vascular endothelial growth factor หรือ VEGF ซึ่งเป็นโปรตีนหลักที่รับผิดชอบในการเติบโตของหลอดเลือดใหม่ในเนื้องอกและเป้าหมายหลักของ ยาที่ขัดขวางการสร้างเส้นเลือดใหม่ อาจทำให้เนื้องอกลุกลามมากขึ้น
ทีมของเขาได้ค้นพบสิ่งเดียวกันนี้สำหรับยาที่ได้รับความนิยมอีกประเภทหนึ่ง
ซึ่งทำงานโดยกีดกันเซลล์เนื้องอกของสารอาหารในลักษณะเดียวกับที่ยาต้านการสร้างเส้นเลือดใหม่จำกัดออกซิเจน ยาที่เรียกว่าสารยับยั้ง EGFR สามารถทำสิ่งที่ตรงกันข้ามกับที่คาดหวัง: พวกมันสามารถทำให้เนื้องอกแข็งแรงขึ้น
เรื่องราวการเอาชีวิตรอด
เซลล์เนื้องอกที่อยู่ไกลที่สุดจากปริมาณเลือด (สีแดง) มีความเข้มข้นของออกซิเจนต่ำกว่า บางคนจะตาย คนอื่นจะทำการปรับการเผาผลาญเพื่อความอยู่รอดซึ่งอาจทำให้พวกเขารักษาได้ยากขึ้น
ที่มา: NC Denko/ Nature Reviews Cancer 2008
Cheresh เชื่อว่าภาวะขาดออกซิเจน — และความเครียดอื่นๆ ของปริมาณเลือดที่ไม่เพียงพอ เช่น การขาดสารอาหาร — ทำให้เกิดบาดแผลบนเนื้องอก เมื่อเนื้อเยื่อปกติได้รับบาดเจ็บ (เช่น บาดแผล) เนื้อเยื่อเหล่านั้นจะเข้าสู่ช่วงการรักษาและฟื้นฟูทันที เลือดหยุดไหลและผิวหนังโตขึ้น เขากล่าว “ตอนนี้พวกเขาพร้อมที่จะเอาชีวิตรอดไม่เพียงแค่ขาดออกซิเจนเท่านั้น แต่ยังรวมถึงทุกอย่างที่เหลือด้วย”
ในปี 2014 Cheresh ได้ตีพิมพ์ ความคิดเห็น ของเขาว่าทำไมสิ่งนี้ถึงเกิดขึ้น
อย่างน้อยก็ในบางกรณีในNature Cell Biology เขาและทีมของเขาอธิบายโมเลกุลที่เรียกว่า avb3 ซึ่งพบบนพื้นผิวของเนื้องอกที่ดื้อยา ซึ่งดูเหมือนว่าจะสร้างโปรแกรมเซลล์เนื้องอกใหม่ให้อยู่ในสถานะเหมือนสเต็มเซลล์ เนื่องจากก้อนเนื้อของเนื้องอกเดิมที่มักจะไม่สามารถผ่านเข้าไปรักษาได้ เซลล์ที่มีลักษณะเหมือนสเต็มเซลล์เหล่านี้สามารถอยู่เงียบๆ ชั่วขณะหนึ่งแล้วจึงจุดไฟขึ้นใหม่ การค้นพบ avb3 ได้กำหนดนิยามใหม่ว่า Cheresh คิดอย่างไรเกี่ยวกับการต่อต้าน เขาไม่เชื่อว่าเนื้องอกจะต่อต้านเคมีบำบัดในลักษณะที่แบคทีเรียสามารถเอาชนะยาปฏิชีวนะได้ โดยมีเพียงเซลล์ที่แข็งแรงที่สุดเท่านั้นที่รอดชีวิตและจากนั้นก็คำรามกลับมามีอำนาจเหนือกว่า
“เซลล์เนื้องอกกำลังปรับตัวและเปลี่ยนแปลงตามเวลาจริง” Cheresh กล่าว กล่าวโดยสรุป ข้อมูลของเขาชี้ให้เห็นว่าเมื่อสารยับยั้ง EGFR กีดกันเซลล์ของสารอาหาร เซลล์บางเซลล์สามารถอยู่รอดได้ไม่ใช่เพราะพวกมันมีความแข็งแกร่งตามธรรมชาติ แต่เนื่องจากลักษณะของ avb3 จะเปลี่ยนพวกมันให้กลายเป็นเซลล์ต้นกำเนิดที่ดื้อยา ข่าวดีก็คือการทดสอบในห้องปฏิบัติการแนะนำว่ายาทดลองอาจขัดขวางการตั้งโปรแกรมใหม่นี้ และอาจป้องกันการดื้อยาด้วยเคมีบำบัดได้ การทดลองทางคลินิกจะเริ่มต้นขึ้นในไม่ช้า ซึ่งรวมการรักษามะเร็งตามปกติกับยาปิดการใช้งาน avb3 นี้ ในการชกหนึ่งหรือสองครั้งโดยมุ่งเป้าไปที่การย้อนกลับหรือชะลอการดื้อยา เพื่อให้การรักษาสามารถทำงานได้
ยังมีอีกหลายวิธีที่เนื้องอกสามารถทนต่อออกซิเจนต่ำได้ พวกเขาเริ่มกินของเหลือ HIF-1 กระตุ้นการเปลี่ยนจากการหายใจแบบใช้ออกซิเจนเป็นการหายใจแบบไม่ใช้ออกซิเจนโดยใช้ไพรูเวต ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์จากการสลายตัวของกลูโคส กลยุทธ์นี้ใช้งานได้ในระยะสั้น เป็นเหตุผลที่กล้ามเนื้อของคุณสูบฉีดอยู่พักหนึ่ง แม้ว่าคุณจะหายใจไม่ออกในช่วงสองสามหลาสุดท้ายของการวิ่ง ปัญหาคือการหายใจแบบไม่ใช้ออกซิเจนทิ้งร่องรอยของกรดแลคติก จำนวนมากของมัน
Shoukat Dedhar จากศูนย์วิจัยมะเร็ง BC ในแวนคูเวอร์กล่าวว่า “การสะสมกรดแลคติคทำให้ pH ภายในเนื้องอกลดลงอย่างรวดเร็ว เพื่อชดเชย HIF-1 จะใช้กลุ่มโปรตีนที่เอากรดออกเพื่อไม่ให้สะสมและเผาผลาญเซลล์
ห้องทดลองของเดธาร์ไม่ได้เริ่มศึกษาภาวะขาดออกซิเจน “เรามีเนื้องอกที่เป็นเนื้องอกที่แพร่กระจายอย่างรวดเร็วและเกี่ยวข้องกับพันธุกรรมซึ่งไม่สามารถแพร่กระจายได้” เขากล่าว เนื้องอกที่แพร่กระจายได้ง่ายนั้นสร้าง HIF-1 ร่วมกับผลิตภัณฑ์จากยีนอื่นๆ เมื่อค้นหาหน้าที่ของยีนเหล่านั้น กลุ่มของเขาและคนอื่นๆ พบว่าโปรตีนสองชนิดมีความสำคัญต่อความสมดุลของค่า pH อย่างแรกคือ MCT-4 ทำหน้าที่เหมือนปั๊มบ่อโมเลกุล ดึงกรดแลคติคออกมา แต่ยังไม่เพียงพอที่จะทำให้ค่า pH เป็นปกติ Dedhar กล่าว
งานนั้นไปที่โปรตีนตัวที่สอง carbonic anhydrase 9 หรือ CAIX “หน้าที่ของมันคือการเปลี่ยนคาร์บอนไดออกไซด์ให้เป็นไบคาร์บอเนต ซึ่งจะทำให้กรดเป็นกลาง” เขากล่าว ในเดือนมีนาคม 2016 ในการทบทวนในFrontiers in Cell and Developmental Biology Dedhar และเพื่อนร่วมงานได้อธิบายวิธีปรับปรุงการรักษามะเร็งโดยนำเครื่องมือบางอย่างสำหรับการอยู่รอดของภาวะขาดออกซิเจนออกนั่นคือทำให้เซลล์ไม่เกิดกรดเป็นกลาง ในขณะที่ให้ยาที่ เพิ่มระบบภูมิคุ้มกัน ทีมของเขาได้พัฒนาสารประกอบใหม่ที่สกัดกั้น CAIX โดยเฉพาะ เนื่องจาก CAIX ผลิตขึ้นเกือบทั้งหมดในเซลล์เนื้องอก สารยับยั้ง CAIX ในทางทฤษฎีควรมีผลข้างเคียงเพียงเล็กน้อย การทดลองด้านความปลอดภัย Phase I กำลังทดสอบยาที่เป็นไปได้ในขณะนี้
credit : 1stebonysex.com 4theloveofmyfamily.com actuallybears.com affinityalliancellc.com agardenofearthlydelights.net albanybaptistchurch.org americantechsupply.net andrewanthony.org anonymousonthe.net armenianyouthcenter.org
